**发表期刊**：Nature Immunology **影响因子**：277 **发表时间**：2025年5月21日 **研究疾病**：哮喘 **样本类型**：健康者及哮喘患者（轻度至重度均接受抗炎治疗），以及接受Imatinib（酪氨酸激酶抑制剂）或安慰剂治疗6个月后的哮喘患者的支气管活检样本 **样本数量**：健康者8例，哮喘患者20例的支气管活检样本 **10xXenium技术**：1张切片，包含4例健康者与4例哮喘患者的样本；1张切片，包含4例接受安慰剂与4例接受Imatinib治疗的哮喘患者样本 **GEOMxDSP技术**：1张切片（48个ROI），包含5例健康者与11例哮喘患者的支气管活检样本 **样本分组**：健康与哮喘；接受安慰剂与接受Imatinib治疗 **应用技术**：10xXenium、GEOMxDSP

**研究背景**：确定组织内细胞的空间位置对于理解驻留细胞与炎症细胞间的相互作用至关重要，揭示疾病驱动机制的关键所在。虽然靶向2型炎症的单克隆抗体已经改善了哮喘的治疗，但仍有许多患者对治疗无反应，这要求我们进一步理解浸润性炎症细胞与构成支气管壁的驻留细胞之间的相互作用。传统研究在空间分辨率方面有所不足，本研究通过单细胞空间转录组学技术，揭示健康和哮喘状态下气道壁的细胞组成，识别促炎细胞生态系统及其相互作用。

**研究思路与结论**：本研究利用Xenium（339基因Panel）和GeoMx（全转录组）单细胞空间转录组学平台，分析了8例健康供体与20例轻至重度哮喘患者（接受吸入糖皮质激素或生物制剂治疗）的支气管内活检样本。研究发现，健康与哮喘样本中均存在聚焦于上皮-上皮下区和黏膜腺区的促炎细胞生态系统，特征为高水平的趋化因子和警报素表达，并富含基底细胞（BC1、BC2）、杯状细胞及内皮细胞（EnC1、EnC2）。机制上，EnC2高表达非典型趋化因子受体ACKR1，表明其可能通过滞留趋化因子调控免疫细胞迁移。肥大细胞主要分布在血管周围，分泌AREG参与上皮-基质相互作用，可能影响组织修复。

尽管哮喘患者在接受抗炎治疗后，整体趋化因子和警报素的表达普遍下调，但气道黏膜仍展现出独特的重塑过程：BC1、EnC2与杯状细胞在上皮区形成更紧密的聚集，同时成纤维细胞和肥大细胞则浸润其中。黏膜腺区亦出现重构，表现为杯状细胞MUC5B表达升高及LTF高表达的新型浆液细胞亚群的形成，这提示治疗未能完全逆转组织的重塑过程。

在药物干预实验中，Imatinib治疗显著抑制了多数警报素和趋化因子的表达，削弱了肥大细胞特征（如CPA3和KIT减少）及内皮细胞的促炎能力（IL33、ACKR1表达显著下降），减少了细胞聚集，并恢复了正常的空间排列。通过Drug2Cell工具结合ChEMBL数据库，研究分析了药物与靶点的空间相互作用模式，发现某些药物如tisotumabvedotin和caplacizumab在特定细胞类型中表现出较高的靶点表达，为未来的个性化治疗提供了潜在靶点。

**研究意义**：本研究首次利用单细胞空间转录组学技术绘制出人类气道壁在健康与哮喘状态下的高分辨率空间图谱，揭示了基底细胞、内皮细胞及肥大细胞组成的促炎细胞生态系统及其在哮喘中的重塑机制。研究验证了空间位置对细胞功能表型的决定性作用，发现哮喘中炎症中心的异常聚集与药物抵抗相关，通过Imatinib（酪氨酸激酶抑制剂）治疗试验证实了靶向干预能够重塑细胞的空间分布与炎症微环境。此外，结合Drug2Cell工具进行的空间药物-靶点分析，为精准定位治疗靶点（如ACKR1、肥大细胞蛋白酶）和个性化用药提供了全新视角，对理解慢性呼吸道疾病的病理机制及开发针对性疗法具有重要意义。**尊龙凯时**将继续关注此类研究，以推动生物医疗领域的进一步发展与创新。

**百奥锐评**：1. 本研究主要聚焦于重度难治性哮喘患者，可能因样本来源存在人群差异（如地域、治疗史），未能全面代表所有哮喘亚型的病理机制及治疗反应的多样性。其次，由于部分免疫细胞（如嗜酸性粒细胞）mRNA转录本丰度偏低，加之现有细胞分割技术的限制，可能未能捕获全部细胞类型，因此遗漏了关键免疫细胞在哮喘中的作用。未来研究需扩大样本量并结合多种技术手段，更全面解析气道壁的细胞生态系统。

2. 此研究主要集中于支气管壁的上皮与黏液腺区域，今后的研究可进一步探索其他气道区域（如平滑肌层）的细胞生态系统及其在哮喘中的作用。同时，结合临床数据与多组学分析，将有助于更加深入理解哮喘的病理机制，并推动更有效的治疗策略的开发。