尊龙凯时最新研究解读显示，GENESIS-IPF IIa期临床试验（NCT05938920）针对Rentosertib的结果引人注目。这项双盲、安慰剂对照的临床试验在中国22个中心共招募了71例特发性肺纤维化（IPF）患者。参与者被随机分为接受安慰剂、每日一次30mg、每日两次30mg或每日一次60mg的四组，观察期为12周。

研究结果表明，Rentosertib在安全性和耐受性方面达到了主要研究终点。数据显示，各治疗组中与治疗相关的不良事件（TEAEs）的发生率相似，大多数不良事件（AEs）为轻度或中度，严重不良事件（SAEs）发生率极低，所有不良事件在停止用药后均能恢复。此外，在次要疗效终点方面，Rentosertib同样表现出良好的效果。试验期间，以用力肺活量（FVC）作为评估IPF患者肺功能的金标准，对于接受治疗的患者，显示出剂量依赖性的肺功能改善。在每日一次60mg组中，患者FVC较基线水平平均提升984毫升，而安慰剂组则平均下降203毫升。

本研究还采用Olink蛋白组学技术探讨Rentosertib的作用机制，并寻找与疗效相关的潜在生物标志物。通过分析患者的血清样本，研究旨在阐明Rentosertib的作用机制并指导生物标志物的开发，验证抑制TNIK可能靶向生物衰老的假说。使用OlinkExplore3072试剂盒对所有治疗组患者在基线阶段、第2周、第4周和第12周的血清样本进行分析，共鉴定出2,841种蛋白质。我们使用线性回归模型评估了Rentosertib治疗对蛋白质表达的时效影响，结果显示治疗的持续时间显著改变了蛋白质的表达模式，第2周、4周和12周分别有20、82和192种蛋白质发生显著变化。

利用统计分析和广义线性模型，研究团队鉴定出30mg QD、30mg BID和60mg QD剂量组中显著影响的蛋白质（P值<0.05），其中分别有1个、8个和22个高置信度差异丰度蛋白（Padj值<0.05）。最新的分析结果显示，随着剂量的增加，受试者的差异蛋白数量显著上升：30mg QD组为0个，30mg BID组为39个，而60mg QD组则高达115个。这表明Rentosertib的治疗时长和剂量均与血清蛋白特征图谱的变化密切相关。

在30mg BID和60mg QD治疗组中，观察到的下调蛋白包括多个已知的纤维化相关蛋白如MMP10、PTPRZ1、COL1A1、FAP、FN1、ROBO2、ASPN和LTBP2。通过分析差异丰度蛋白与用力肺活量（FVC）变化之间的关系，发现ASPN、PTPRZ1、MMP10和CHAD不仅与FVC的变化显著负相关（P<0.05），还在治疗第12周时显著下调，提示其可能作为治疗反应的生物标志物。通路富集分析显示，细胞外基质组织是两组治疗中最显著下调的富集通路，表明过度的细胞外基质生成受到抑制。

进一步研究表明，之前报道与IPF患者肺功能和无移植生存期相关的蛋白（如ADAMTSL2、COL6A3、CCN3、COL24A1、KRT19和LTBP2）在第12周的丰度变化与FVC变化密切相关。此外，炎症相关通路及其它免疫相关蛋白（如IL-10、CD5）与细胞外基质相关蛋白（如COL6A3）的表达水平均与治疗时长和FVC变化显著相关，进一步确认TNIK在多种与衰老相关的失调通路中起着广泛作用。

总体而言，Rentosertib IIa期临床研究的结果指出，每日一次60mg的Rentosertib治疗对患者的用力肺活量（FVC）提升幅度最大。这项研究中的探索性生物标志物分析进一步验证了通过人工智能发现的新靶点TNIK的生物学机制，结果支持Rentosertib在抗纤维化和抗炎方面的潜力。这些发现为今后有关剂量选择和生物标志物识别提供了重要的指导，为尊龙凯时在相关领域的研究和应用奠定了基础。