自身免疫性疾病是由过度活跃的免疫反应引起的，这种反应会导致组织损伤。尽管当前的治疗方法通常将细胞因子作为靶点，或通过耗竭B细胞进行治疗，但T细胞在许多疾病（如I型糖尿病、肝炎、多发性硬化症和类风湿关节炎）的发展中同样发挥着重要作用。免疫检查点疗法已经显著改变了癌症治疗，抗PD-1、PD-L1和CTLA-4的抗体已成功应用于多种癌症的治疗。此外，一些其他T细胞共抑制受体被视为免疫检查点抑制剂（ICI）治疗的有希望的靶点，其中淋巴细胞活化基因-3（LAG-3；CD223）已成为第三个获得批准用于临床的抑制途径。2022年3月，美国FDA批准了LAG-3抗体relatlimab与PD-1抗体nivolumab联合用于治疗晚期（不可切除的III期和IV期）黑色素瘤，但其临床疗效仍相对有限，且高度依赖于与PD-1抗体的联合使用。

自1990年Triebel博士及其同事首次发现LAG-3以来，该基因在T细胞活化中的作用逐渐引起了研究者们的重视。LAG-3位于人类12号染色体短臂的远端，编码一个由498个氨基酸组成的I型跨膜蛋白。其基因结构紧邻CD4共受体，并在序列构成及内含子/外显子结构上具有较高的相似性，显示出这两个基因可能源于一个共同的祖先基因。然而，LAG-3和CD4之间的氨基酸一致性仅为20%。

LAG-3在初始型CD4和CD8 T细胞上几乎不表达，而在T细胞被激活后，它的表达水平显著上升。T细胞的激活过程主要依赖于抗原呈递细胞（APCs）表面的肽段-MHC复合物与T细胞表面TCR复合物的交互作用。此外，T细胞的完全激活还受到共刺激分子（如CD28）及共抑制分子（如CTLA-4、PD-1和LAG-3等）的多重调控。LAG-3作为一种重要的抑制性免疫检查点受体，可以与MHC-II类分子结合，在调节CD4+ T细胞功能方面发挥关键作用。精准识别并调控致病性T细胞的同时保留其他正常T细胞的免疫功能，是治疗自身免疫疾病的重大挑战。

最近，美国纽约大学的王俊教授、中国科学院生物物理研究所的娄继忠教授和浙江大学医学院的陈伟教授在《Cell》期刊上发表了一篇研究论文，揭示了LAG-3与T细胞受体（TCR）之间的共定位机制。研究表明，TCR的空间排列与MHC-II类/LAG-3介导的T细胞抑制之间存在显著关联。这一新概念提出LAG-3的抑制机制不仅依赖于其配体的结合，更受到MHC-II分子对TCR邻近关系的显著影响，从而引导对CD4+ T细胞的有效抑制。

LAG-3通过其胞内FSAL基序与TCR信号组分CD3ε形成复合体，进而抑制CD3ε/Lck信号传导，减少T细胞激活，从而降低自身免疫反应的发生基率。基于这一空间邻近性的调控机制，研究人员开发了双特异性T细胞抑制抗体（BiTS），这类抗体能特异性调控LAG-3阳性病理性T细胞。BiTS通过直接结合LAG-3和TCR，促使两者的空间接近，从而有效加强对CD3ε/Lck复合体的抑制。这一新的抗体在多种自身免疫疾病的动物模型中展现了显著的疗效。

研究表明，LAG-3在自身免疫疾病中的表达与疾病的发生有密切联系，其在细胞表面的表达在免疫耐受的调节中发挥重要作用。因此，针对LAG-3的治疗策略有望成为自身免疫疾病的新治疗手段。当前，多家公司正在开发靶向LAG-3的药物，包括单克隆抗体、双特异性抗体及小分子抑制剂。例如，MSD研发的抗LAG-3单抗MK-4280已与PD-1抑制剂Keytruda组合进入临床试验阶段，而信达生物则推出了LAG-3单抗IBI110及PD-L1/LAG-3双特异性抗体IBI321，前者已启动多项针对不同适应症的临床研究。

在LAG-3相关的自身免疫性疾病研究中，尊龙凯时致力于提供高质量的动物体内研究级LAG-3阳性抗体定制服务，并且供应现货小鼠抗体，推动该领域的科学研究。我们的目标是为客户提供最佳的研究支持，助力揭示自身免疫疾病的潜在机制和疗法。